Bratři provádějí zakázanou alchymistickou techniku lidské transmutace ve snaze ji vzkřísit, když Trisha zemře na mor. Výsledkem je, že transmutace selže a podle zákona se stejnou výměnou je zničena levá noha a celé Alphonseovo tělo Edwarda. Edward ztratí pravou paži, aby zachránil Alphonseovu duši, a svázal ji s krevní pečetí do brnění. Roy Mustang zve Edwarda, aby se stal metodou obnovy Alphonseova těla, kterou by měl prozkoumat státní alchymista. Edward triumfuje a stává se jménem podle svých protetických končetin, Fullmetal Alchemist.
O tři roky později hledají Elrici legendární kámen mudrců, aby uskutečnili své cíle. Marcoh posílá své poznámky, aby je našli, ale učí se základním faktorem, který ve skutečnosti činí Kámen, jsou lidské oběti. Mustangův kamarád, Maes Hughes, pokračuje ve svém výzkumu, ale je zastřelen skrytou Závistí za nalezení strategií Homunculi.
Při pohledu s Izumi se Elrici dozvěděli, že lidská transmutace byla spáchána jejím mrtvým dítětem. Darebácký homunculus Greed zajme Alphonse, ale je zachráněn prezidentem Amestrisu Kingem Bradleyem, který funguje jako homunculus Wrath. Chamtivost je tedy roztavena a reabsorbována uvnitř původce Otce Homunculi. Winry and the Elrics se vrací do Central City, aby tam šli s Hughesem, ale dozvěděli se o jeho smrti. Poručík Maria Ross je obviněn z vraždy Hughese, ale je zjevně zabit Mustang. Edward se přesto dozví, že Rossův odchod byl zinscenován, aby mohla být pašována Mustangem ze Spojených států do Xingu, s pomocí Xingského prince Ling Yao. Hohenheim je smířen s Edwardem, ale opovrhuje ním pro jeho dlouhou nepřítomnost v rezidenci.
Jak příběh postupuje, s Homunculi se protagonisté opakovaně setkávají. Mustang zabíjí chtíč; Mustang a Ling zajímá Obžerství, ale nakonec spotřebuje Envy do své nuly a Edwarda, břicha podobného Lingovi. Obžerství vezme Alphonse na setkání s otcem, ale Ling se promění vpravo v homunculus, konkrétně nejnovější avatar Chamtivosti, když ostatní uniknou z břicha Obžerství. Elrici jsou uvolněni, aby pokračovali ve svém pronásledování, za předpokladu, že jim otec neodporuje.
Generál Olivier Armstrong, který lokalizoval podzemní tunel pod Briggsem, zjistil, že Father and the Elrics vytváří národní transmutační skupinu a má v úmyslu dát svým občanům možnost, aby mohl vystoupit k božství. Chamtivost se zotavuje, prozrazuje vzpomínky otce a jeho předchozího já a spojila se s ním, a Edward, chimérní oblíbenci Kimblee Hohenheim. Hohenheim svým synům jednotlivě prozradil, že není smrtelník, který před čtyřmi sty lety proměnil Otce v živý Kámen mudrců.
Nastává den zaslíbení a otec se připravuje na zahájení své strategie zatměním a těmi, kdo se pokusili o lidskou transmutaci, jako své základní oběti. Různí protagonisté se střetávají s Otcovými přisluhovači a všichni Homunculi vyprší. Po vynuceném Mustangu, stejně jako Elricích, Izumi, Hohenheimovi jsou sbíráni, protože otec aktivuje národní transmutaci. Scar a Hohenheim nicméně aktivují Amestriány, aby je zachránili protiopatření. Chamtivost je zničena otcem, i když táta čelí nad zemí, kde s ním protagonisté bojují, aby zničili Kámen mudrců.
Alphonse, jehož brnění je téměř zničeno během posledního konfliktu proti Otci, dává svému duchu znovu získat pravou paži, která zase zničí Otcův kámen a pošle ho zpět do éterické Brány Pravdy Edwarda. Edward ztrácí moc dělat alchymii, aby získal duši a Alphonseovo tělo. Hohenheim vidí hrob, kde umírá, s úsměvem Trishy.
